- 제목
- 송재환 교수팀, 고지방 식이로 인한 대사질환에서 ubiquitin E3 ligase 인 MKRN1의 기능에 대해 규명, MKRN1에 의한 AMPK 조절기작에 대해 새로이 밝혀
- 작성일
- 2018.08.30
- 작성자
- 생명시스템대학
- 게시글 내용
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우리 대학 생화학과 송재환 교수(아래 사진) 연구팀이 고지방 식이로 인한 대사질환에서 ubiquitin E3 ligase 인 MKRN1의 기능에 대해 규명, MKRN1에 의한 AMPK 조절기작에 대해 새로이 밝혀, 전문 학술지 Nature communications에 논문 발표되었다.
비만으로 인해 대사 조절 작용이 무너지면 이는 이형당뇨와 비 알콜성 지방간, 심장 질병 등의 대사질환으로 이어져 삶의 질을 무너뜨린다. 이런 질병들은 대게 에너지의 흡수와 방출의 균형이 무너짐으로써 발생된다. 이 때문에 비만과 당뇨를 치료하기 위한 대부분의 연구는 남는 체내 에너지를 소모할 수 있는 기관인 brown fat이나 skeletal muscle에 관여하는 기작에 대한 것으로 이를 통해 치료 약품을 개발하고 있다.
AMPK는 세포 내 에너지를 소모하는 역할로 잘 알려져 있어 AMPK의 활성화를 조절하여 비만을 막을 수 있는 치료 전략들이 보고되고 있다. 또한 실제로 leptin-deficient 마우스를 포함한, 비만을 유도하는 많은 동물 모델에서 AMPK의 활성화가 감소되어 있는 것이 잘 알려져 있다. AMPK 활성화는 다양한 조직 기관에서 대사 관련 질병에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있는데, 간에서 활성화된 AMPK는 acetyl-CoA carboxylase (ACC)를 phosphorylation 시킴으로써 지방산 생성을 억제하고 transcription factors인 sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)과 carbohydrate response element-binding protein (ChREBP)을 억제함으로써 간 조직의 lipogenesis를 방해한다. 또한 AMPKα2가 저해되었을 경우 hypertriglyceridemia를 야기시킬 수 있으며, AMPK를 활성화 시킨다고 알려져 있는 약학적 제품인 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AICA) 의 경우 인슐린 저항성에 영향을 미치는 것이 동물 모델에서 발표된 바 있다. 또한 AMPK의 subunit 중 AMPKβ1 과 β2 의 경우 지방 조직에서 비알콜성 지방간과 glucose intolerance를 조절 할 수 있는 체온 조절 반응에 관여하는 것이 알려져 있고, 식이를 제한 했을 때 음식 섭취와 체중 조절에 AMPK가 관여한다는 보고들이 과거에 있었다. 이렇게 AMPK의 에너지 균형유지의 역할이 잘 알려져 있음에도 불구하고 특정 조직 내 AMPK의 활성화를 조절함으로써 대사 관련 질병을 완화시키는 메커니즘 및 약학적 전략이 아직까지 부족한 상황이다.
AMPK의 기능을 활성화 시키는 기작으로 AMPK phosphorylation이 가장 중요하다고 보고 되어있지만, ubiquitin-proteasome system (UPS)이 AMPK의 기능을 조절 할 수 있을 가능성이 제시되고 있다. 이런 역할로 E3 ubiquitin ligase인 Tripartite motif-containing 28 (TRIM28) 과 E2 ubiquitin-conjugating enzyme인 UBE2O가 각각 AMPKα1 과 α2을 저해한다는 것을 암 세포 내에서 밝힌 바 있다. 하지만, 밝혀진 이 E3 ligase들의 경우 대사 질환에서 AMPK 의 기능에 대해 밝힌 바가 없고, 여전히 ubiquitin ligase가 대사 관련 질병에 영향을 미칠 수 있는지 역시 밝혀진 바 없다.
이에 본 연구팀은, 간과 지방 조직에서 AMPK의 E3 ubiqutin ligase로 MKRN1을 규명하였고, MKRN1이 제거된 동물 모델에서 관찰되는 AMPK 활성화가 고지방 식이로 유도되는 비만, 인슐린 저항성과 비 알콜성 지방간을 저해할 수 있음을 확인하였다. 또한 비만 동물 모델에서 MKRN1을 간 특정적으로 저해시킬 수 있는 바이러스를 투여하였을 때, hepatic steatosis가 완화되는 것을 확인하여 이러한 결과가 AMPK가 관여하는 대사 관련 질병의 치료 연구에 새로운 전략으로 사용할 수 있을 것이라고 기대하고 있다.