권호정 교수팀, 당뇨병 치료제 메트포르민의 항암 활성 메커니즘 규명 

이화여대 최선 교수팀과 메트포르민의 신규 표적 'VDAC1' 발견 및 결합 부위 규명

메트포르민의 소포체-미토콘드리아 상호작용 저해 및 오토파지 유도를 통한 간세포암 억제 기전 제시

[사진 1. (왼쪽부터) 고민정 박사후 연구원, 김지호 연구원, Raudah Lazim 이화여대 연구교수, 최선 이화여대 교수, 권호정 교수]

생명공학과 권호정 교수팀이 이화여대 최선 교수팀과의 협력 연구를 통해, 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin)의 항암 활성 관련 신규 표적으로 미토콘드리아 단백질 VDAC1(Voltage-dependent anion channel-1: 전위의존성 음이온채널-1)을 동정하고 작용 기전을 제시했다. 

[사진 2. 당뇨병 치료제 메트포르민, 사진 출처: Getty Images]

메트포르민은 뛰어난 혈당 조절 효과와 높은 안전성, 저렴한 가격으로 지난 60년 동안 널리 사용되어 온 약물이다. Global Market Insights Inc.의 2024년 바이구아니드계(Biguanides) 시장 조사에 따르면 2023년 기준 바이구아니드계 시장 규모는 52억 달러로 평가됐으며, 메트포르민은 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 약제이다. 최근 메트포르민 복용 암 환자에서 암 재발 위험이 낮아지고 생존율이 높아지는 효과가 관찰되었으나, 구체적인 작용 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.

연구팀은 메트포르민이 구아니딘 구조로 인해 생리적 환경에서 양전하를 띤다는 점에 착안해, 음의 막전위를 가진 세포 소기관인 미토콘드리아를 주요 표적으로 작용 가능성을 제기했다. 

연구팀은 간세포암종(HCC) 환자의 간 조직에서 유래한 HepG2 세포의 미토콘드리아 단백체를 이용해, 비수식 화합물 표적 동정 기술인 DARTS-LC-MS/MS를 활용하여 미토콘드리아 단백질 VDAC1이 메트포르민의 주요 결합 단백질임을 확인했다. 또한, Computational Alanine Scanning Mutagenesis 분석으로 메트포르민이 VDAC1의 Asp9, Glu203 잔기에 결합할 수 있음을 밝히고, 아미노산 잔기의 알라닌 돌연변이체를 제작해 세포 생화학적 검증을 수행했다.

[그림 1. 메트포르민의 오토파지 유도 및 항암 활성 기전 모식도]

연구 결과, 메트포르민은 VDAC1에 결합해 소포체 단백질 IP3R과의 상호작용을 억제하고, 미토콘드리아와 소포체 사이의 접촉 부위(MAM)를 감소시켰다. 이는 세포질 내 칼슘 농도를 증가시키고 TFEB 의존적인 오토파지를 유도함과 동시에 미토콘드리아 내 칼슘 유입을 억제해 ATP 생성 억제와 AMPK 활성화를 촉진했다. 그 결과, 암세포 생존이 저해됐다.

이번 연구는 메트포르민이 VDAC1을 표적으로  MAM에 위치한 IP3R-GRP75-VDAC1 복합체에 영향을 미치고 이를 통해 오토파지를 유도해 암세포 사멸을 촉진하는 새로운 항암 기전을 제시했다. 이러한 결과는 VDAC1이 과발현된 간세포암 등 다양한 암종에서 메트포르민이 활용될 가능성을 시사한다.

연구 결과는 생화학 및 분자생물학 분야 최우수 국제 학술지 Experimental & Molecular Medicine(EMM)에 2024년 12월 3일 온라인 게재됐으며 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’에 소개됐다.

한편, 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업, 연세대학교 BK21, ICONS (융합과학연구소), YFL(연세 프론티어 연구소), 국가과학기술연구회 프로그램과 중견연구자 지원사업, 선도연구센터 지원사업(MRC), 바이오·의료기술 개발 사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴 사업), 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램, 이화여자대학교 전임연구인력 지원사업의 지원을 받아 수행됐다.

논문정보

● 논문 제목: The anticancer effect of metformin targets VDAC1 via ER-mitochondria interactions-mediated autophagy in HCC

● 논문 주소: https://www.nature.com/articles/s12276-024-01357-1

● 관련 링크: https://www.ibric.org/bric/hanbitsa/treatise.do?mode=author-treatise-list&srAuthorId=314

https://www.yonsei.ac.kr/ocx/news.jsp?mode=view&ar_seq=20241212153951820086&sr_volume=636&list_mode=list&sr_site=S&pager.offset=0&sr_cates=25