송재환 교수팀, 아팝토스시 억제 단백질 FLIP을 조절하는 인자 발견

전문 학술지 온코진(Oncogene)에 논문 발표

논문명 : USP8 suppresses death receptor-mediated apoptosis by enhancing FLIP_L stability

연세대학교 생화학과 송재환 교수 연구팀 (제1저자 : 정만형 박사과정, 교신저자 송재환 교수)은 2016년 6월 ‘Oncogene’ 온라인 판에 본 연구내용을 발표하였다. 본 연구는 벨기에 겐트대학의 Peter Vandenabeele 교수팀, 국립암센터 김수열 박사팀과의 협력연구를 통해 이뤄졌다.

FLIP (FLICE-like inhibitory protein) 은 가장 잘 알려져 있는 세포사멸 기작인 아팝토시스를 억제하는 단백질이며, 자궁경부암 등 여러 가지 암에서 그 발현 정도가 올라가있다. 따라서 FLIP을 억제하는 조건에서 아팝토시스를 유도하면 암세포를 더 효율적으로 억제할 수 있다.

본 연구에서는 FLIP의 동형단백질 (isoform) 중의 하나인 FLIP_L 을 안정화 (stabilization) 시키는 효소로 USP8을 찾아냈다. FLIP_L은 아직 알려지지 않은 효소에 의해서 유비퀴틴화가 된 후 분해 (degradation)가 되고 있는데, USP8이 FLIP_L과 유비퀴틴 사이의 이소펩티드결합 깨뜨려서 FLIP_L 단백질 분해를 저해한다는 것을 밝혔다.

실제로 USP8의 발현을 저해하면 FLIP 단백질 양이 낮아졌으며, TRAIL 등 아팝토시스 유도물질에 의한 암세포 사멸이 촉진 되는 것을 세포주 모델과 마우스 모델에서 확인하였다.

암세포의 아팝토시스를 유도하는 dulanermin, mapatumumab, lexatumumab 등과 같은 재조합 TRAIL 혹은 그 유도체가 여러 가지 암치료에 있어서 임상시험 I, II 단계에 있는데, 높지 않은 효율성 혹은 TRAIL 저항 암세포의 출현 등으로 한계를 보이고 있다. USP8의 inhibitor는 이미 여러 그룹에 의해서 발견되었으며, EGFR등 암세포의 성장을 촉진하는 단백질의 양을 줄임으로써 성장 속도를 저해한다고 알려져 있다. 이러한 맥락에서 본 연구는 재조합 TRAIL 혹은 그 유도체와 USP8 inhibitor를 콤비네이션 처리함으로써 기존의 아팝토시스 유도 물질의 한계를 극복할 가능성을 제시하였다.

본 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 리더연구자사업 및 교육부와 한국연구재단의 대통령 Post-Doc 펠로우십의 지원으로 수행되었다.