송재환 교수팀, 암 억제 인자 p14ARF의 새로운 탈유비퀴틴화 효소인 USP10발견, 발암 유전자가 유도하는 세포노화 현상의 새로운 조절 기작과 비소세포성 폐암의 새로운 진단마커 제시

전문 학술지 Cell Death and Differentiation에 논문 발표

대표적인 발암유전자인 c-Myc 이나, RAS 혹은 그 하위인자들이 세포에 발현되게 되면, 세포는 급속도의 세포분열 스트레스 신호를 받게 된다. 세포가 급진적으로 분열되게 되면, 분열과정에서 돌연변이가 축적될 수 있고, 이 과정에서 정상세포가 암세포가 될 수 있는 기회가 생기게 된다. 정상 세포가 암세포화 하는 것을 막기 위해 세포에는 방어기작이 내재되어 있는데 이를 Oncogene-induced senescence (OIS) 기작이라 하고, 이 때 암 억제 인자의 전사 발현이 증가하면서 세포 노화가 일어나는 것이 잘 알려져 있다. c-Myc이 정상세포에 발현되면 p14ARF의 mRNA 레벨이 가하는 것이 잘 알려져 있지만, p14ARF가 발현되고 난 후 단백질 수준에서의 조절 기작이 연구되어 있지 않았다.

연구팀은 본 연구에서 c-Myc에 의해 p14ARF의 transcription이 증가하는 것 이외에도, p14ARF의 단백질 안정성이 증가하는 것을 관찰하였고, Microarray data 분석을 통해, USP10이 c-Myc의 새로운 타겟 유전자임을 확인하였다. 또한 USP10은 직접적으로 p14ARF와 상호작용하여, p14ARF의 탈유비퀴틴화를 유도하고, 이를 통해 단백질을 안정화시키는 것을 확인하였으며, USP10에 의한 p14ARF의 단백질 안정화가 이루어지지 않을 경우, 발암성 스트레스가 세포에 가해지게 되면, 세포는 OIS를 겪지 못하고, 암세포로의 형질전환을 겪으며, 빠르게 세포분열을 하는 것을 관찰하였다. 다른 암종과는 다르게 비소세포암에서 c-Myc/USP10의 발현 조절 기작이 무너져 있는 것을 발견하였고, USP10/p14ARF발현이 높은 환자의 경우 생존율이 높은 것을 확인하였다.

연구팀이 본 연구에서 밝힌 결과들은 발암유전자인 c-Myc 발현에 의해 정상세포가 과다 증식하는 것을 억제 하기 위한 방어기작인 OIS에 의해 p14ARF의 전사 수준에서의 발현이 증가하고, 동시에 p14ARF의 안정성을 유지해주는 탈 유비퀴틴화 효소인 USP10의 발현 또한 증가하는 것을 보여주고, 이러한 조절기작은 암의 발생을 억제하고 비소 세포성 폐암에서 새로운 치료타겟을 제안하며, p14ARF와 이것의 조절자인 USP10을 비소세포성 폐암의 새로운 진단마커로 사용할 수 있는 가능성을 제시한다.