인간세포 모델에서 이질염색질 (heterochromatin)의 복제 초기과정에 대한 분자기작을 밝히다

우리 시스템생물학과의 박수형 박사와 장연규 교수는 2014년 6월 1일 Nucleic Acids Research 저널에 그동안 미스터리로 남아있던 이질염색질 복제과정 (heterochromatin replication)의 초기단계가 어떻게 진행되는 가에 대한 분자기작을 설명하는 연구결과를 발표하였다. 이 연구결과의 연구배경과 결과, 그리고 생물학적 의의에 대해 아래와 같이 간략하게 소개한다.

모든 생명체의 생존을 위해서는 세포분열을 동반하는 세포증식이 이루어져야 한다. 하나의 모세포가 두 개의 딸세포를 만드는 과정은 매우 복잡하다. 특히 DNA를 포함하는 염색체의 복제가 선행되어야 한다. 이런 DNA 복제가 일어나는 시기를 세포주기 중에서 S 기라고 부른다. 우리 인간을 포함한 모든 진핵생물체에서 발견되는 염색체는 유전자가 주로 함유된 부위인 진정염색질과 유전자는 없지만 염색체 안정화에 매우 중요한 이질염색질로 구분된다. 이질염색질에 결함이 생기면 염색체의 불안정성이 초래되며, 더 나아가 암발생의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 이질염색질은 진정염색질과는 달리 정상 기능을 발휘하려면 세포주기 내내 심하게 응축된 구조로 존재해야 한다. 따라서 이와같은 이질염색질의 응축 또는 조립과정은 특수한 조절인자들을 필요로 하며, 특히 염색질 구성분자인 히스톤단백질에 메틸기의 화학적 공유결합을 유도하는 히스톤메틸화효소인 Suv39H1과 메틸기를 인식하는 HP1이란 단백질이 중요한 것으로 알려져 있다. 그 동안 진행된 많은 연구를 통해 이질염색질의 응축과정의 비밀은 많이 밝혀져 있다. 하지만 이질염색질의 응축된 구조도 DNA 복제를 위해서는 반드시 다시 풀려야하는데, 이런 탈응축 또는 탈조립과정에 대해서는 거의 알려진 것이 없는 상태이다.

본 연구에서는 이질염색질 구조형성의 핵심단백질인 히스톤메틸화효소인 Suv39H1이 세포주기 중 S기 개시점에서 지령을 받은 CDK2에 의해 인산화됨으로써 이질염색질 탈응축에 필요한 조절단백질의 접근을 도와주는 기능을 처음으로 밝히게 되었다. CDK2는 S기 개시 직전에 Suv39H1의 391번째 세린잔기에 인산화를 도입하는 것으로 확인되었으며, 체세포분열과정의 핵심인산화효소인 CDK1의 활성은 관여하지 않는 것으로 추정된다. Suv39H1의 인산화의 세포내 기능을 이질염색질의 DNA 복제과정 관점에서 살펴 보았다. 특히 Suv39H1의 인산화여부가 Suv39H1과 이질염색질간의 상호결합력 그리고 이질염색질의 복제시기 조절에 미치는 영향을 조사하였다. 인산화된 Suv39H1은 인산화되지 않는 단백질에 비해 이질염색질과의 결합력이 낮았으며, 이런 결과는 인산화는 이질염색질과의 결합에 있어 Suv39H1에 역동성을 제공하는 것으로 판단된다. 더 나아가 이런 인산화된 Suv39H1의 역동성은 이질염색질의 탈조립에 필요한 히스톤 탈메틸화효소인 JMJD2A의 접근성과 밀접한 관련이 있음을 확인하였다. 즉, 인산화되지 않은 Suv39H1은 이질염색질과 안정적으로 결합함으로써 JMJD2A과 이질염색질간의 결합을 방해하게 되며, 이로 인해 이질염색질 부위의 DNA 복제는 정상적인 시기에 일어나지 못하고 늦은 시기에 진행되는 결함을 보여준다. 본 연구의 결과는 세포주기 조절효소인 CDK2에 의한 Suv39H1의 인산화는 이질염색질 부위의 정상적인 DNA 복제에 중요한 역할을 하고 있음을 밝힌 것이다. 이 연구성과의 의의는 염색체 안정화에 중추적인 기능을 담당하는 이질염색질의 DNA 복제과정의 분자기작을 이해하는 데 중요한 실마리를 제공했다는 점에 있다.

참고문헌: Su Hyung Park, Seung Eun Yu, Young Gyu Chai, and Yeun Kyu Jang* (*Corresponding author), 2014, CDK2-dependent phosphorylation of Suv39H1 is involved in control of heterochromatin replication and S-phase gene regulation during cell cycle progression. Nucleic Acids Res. 42 (10): 6196-6207