송재환 교수팀, 암 발생 억제 인자인 PTEN의 새로운 조절기전 규명

  (Nature Communications지 논문 게재)

  논문명 : PI3K/AKT activation induces PTEN ubiquitination and destabilization accelerating tumourigenesis

 우리대학 생화학과 송재환 교수 연구팀 (제1저자: 이민식 (박사 과정), 교신저자: 송재환 교수)은 학술지 네이처 (Nature) 자매지인 ‘Nature Communications (Impact Factor: 11.470)' 2015년 7월 온라인 판에 본 연구내용을 발표하였다. 

  PTEN (phosphatase and tensin homologue)은 다양한 암 발생을 억제하고 있는 주요한 tumor suppressor로 알려져 있다. 다양한 암 종의 환자 샘플에서 PTEN의 발현 혹은 단백질 수준이 낮아져 있음이 잘 알려져 있고, 동물모델을 통해서도 PTEN이 억제되면 췌장, 폐, 대장, 간 암을 비롯한 다양한 암 종이 발생되는 것으로 보고되어 있다. 이를 기반으로 ‘PTEN이 암에서 억제되어있는 조절작용’을 파악하는 것이 암 발생의 분자적 원인을 파악하고 나아가 암 치료제 개발에 중요한 실마리가 될 수 있다는 측면에서 많은 연구가 진행되고 있으나, PTEN의 유전적인 손실 (genetically loss)에 관한 연구에 비해 PTEN 단백질 수준을 억제하는 연구는 아직 미비한 실정이다. 

 본 연구에서는 자궁경부 암 세포 및 자궁경부 암 환자 샘플을 통해, PTEN의 단백질 분해 (degradation)를 유도 할 수 있는 효소로 MKRN1을 새롭게 밝혔으며, 암 발생시 활성화 되는 PI3K-AKT에 의해 MKRN1에의한 PTEN의 ubiquitination을 통한 분해 (degradation)가 조절된다는 사실을 보고 하였다. 특히, PTEN이 PI3K-AKT 신호기작의 강력한 억제 단백질이라는 점에서, 암 발생시 활성화된 PI3K-AKT 신호기작이 MKRN1 단백질의 인산화 및 활성화를 통해 자신의 강력한 억제 단백질인 PTEN의 단백질 분해를 유도하는 새로운 positive feed-back loop를 밝혔다는데 생물학적 의의가 있다. 또한, 환자 샘플을 통해 AKT와 MKRN1이 활성화 되어있고 PTEN이 낮은 수준으로 존재하는 환자일수록 5년간 생존율이 급감하는 것을 확인함으로써 암의 발생 및 진행에 MKRN1을 통한 PTEN의 단백질 분해 (degradation)가 주요함을 확인하였다. 

 본 연구 결과를 통해, 암에서 활성화된 PI3K-AKT가 MKRN1의 활성화를 통해 PTEN의 단백질 분해 (degradation)를 유도하는 ‘oncogenic positive feed-back loop’를 학계에 처음 보고하였고, 자궁경부 암의 생존율 마커로써 MKRN1단백질 수준의 가능성을 확인하였고, 나아가 PTEN을 억제하고 있는 MKRN1을 통한 자궁경부 암 치료의 가능성을 제공하였다.